En 1968, Gates ya tuvo la oportunidad de utilizar una computadora es la escuela Lakeside, en Seattle.También en Lakeside conoció a Paul Allen, con quien más tarde fundaría Microsoft.

Creó Microsoft el 4 de abril de 1975, siendo aún alumno en la Universidad Harvard. En 1976 abandonó la universidad y se trasladó a Albuquerque, sede de Altair, para pactar con esa empresa la cesión de un lenguaje para computadoras, el Basic, al 50% de las ventas.

En 1980 vendió el sistema operativo DOS a IBM, que lo necesitaba para compatir con Apple, razón por la cual la negociación era flexible. Microsoft quiso los derechos de licencia, mantenimiento, e incluso la facultad de vender el DOS a otras compañías. IBM aceptó, considerando que lo que produciría dividendos sería el hardware y no el software.
Unos días después, Microsoft compró los derechos de autor del QDOS a Tim Paterson, que vendió a IBM como MS-DOS (Microsoft DOS).

Consciente de la importancia del entorno gráfico que había mostrado Apple (originalmente la interfaz gráfica y el "ratón" fueron desarrollados por Xerox PARC) en su ordenador Lisa, se propuso conseguir también el entorno gráfico y el "ratón" para operarlo. Mientras, Steve Jobs, fundador de Apple, iniciaba el desarrollo del Macintosh, Bill Gates visitó Apple. Ofrecía mejorar sus hojas de cálculo y otros programas. Amenazaba con vender su material informático a IBM, con lo que obtuvo una alianza Apple-Microsoft. Microsoft obtuvo legalmente la tecnología del entorno gráfico y del ratón, y sacó al mercado Microsoft Windows, como directo competidor de Macintosh.

Hoy en día, el sistema operativo Microsoft Windows (en todas sus versiones) se utiliza en la mayor parte de los ordenadores personales del planeta. En la actualidad, Bill Gates es el Presidente Honorario de Microsoft tras ceder el control de la empresa a Steve Ballmer.