Se graduó como ingeniero civil en la Universidad Técnica de Berlín en 1935. Una de las cosas que más detestaba de su profesión era la rutina y la pérdida de tiempo que suponía tener que realizar innumerables cálculos matemáticos, por lo que empezó a rondar en su cabeza la idea de crear una máquina que facilitase el cálculo en el mundo científico.
En 1936 Zuse diseñó la primera computadora, estuvo obsesionado con la idea de que las computadoras fueran capaces de leer y comprender una secuencia de instrucciones. Su primera computadora a la que denominó Z1 usaba láminas metálicas en lugar de transmisores, disponía de un pequeño motor y su memoria estaba compuesta por bloques por 74 palabras cada una de ellas con 22 bits.
En 1940 con el apoyo del Instituto de Investigaciones aerodinámicas construyó la Z2, que fue una versión revisada de su máquina anterior a partir de reveladores y la incorporación de 800 transmisores. En 1941 finalizó la construcción de la Z3, su tercera computadora y quizás la más importante de todas debido a que se convirtió en la 1ª computadora electrónica digital totalmente funcional. Se caracterizó por ser una calculadora binaria programable con ciclos pero sin saltos condicionales. Además poseía una memoria y una unidad de cálculo basada en relevadores telefónicos.
En 1945 diseñó un lenguaje de programación de alto nivel al que denominó Plankalkül considerado el primer lenguaje algorítmico del mundo, aunque no lo hizo público hasta 1972. En 1946 fundó la primera compañía de computadoras del mundo, la Zuse-Ingenieurbüro Hopferau. Cuatro años más tarde, en 1950 fue terminada la Z4 la cual Zuse decidió probarla en alguna institución científica. La elegida fue el Instituto Tecnológico de Zurich. Se probó con éxito y esta fue utilizada por dicha institución convirtiéndose en la única computadora funcionando en el continente europeo. Posteriormente desarrolló más computadoras como la Z11, Z22 (de tubos de vacío) o la Z23 (de transistores).
En 1965 se le otorgó el premio Siemens, además este mismo año recibió el Harry Goode Memorial junto a Stibitz. En 1967 su empresa Zuse KG fue vendida a Siemens AG debido a problemas financieros. Después de su retiro Zuse se dedicó a su afición, la pintura. Murió el 18 de diciembre de 1995 en Hesse siendo reconocido por el mundo entero como uno de los pioneros en el avance de la informática.